Summary
To gain a better understanding of the mechanism of drug-drug interaction between fibrates
and statins, several in vitro experiments were performed. On coincubation with several
fibrates, pitavastatin (CAS 147526-32-7) did not displace fibrates from their protein
binding in human plasma. The presence of gemfibrozil (CAS 25812-30-0) inhibited the
metabolism of statins (cerivastatin (CAS 145599-86-6) and atorvastatin (CAS 134523-00-5))
remarkably. However, the increase of the unchanged form was fairly small for pitavastatin.
The metabolic profile of gemfibrozil was also investigated. The cytochrome P (CYP)
enzyme CYP2C9 plays a major role in the metabolism of gemfibrozil. Gemfibrozil showed
a high affinity for CYP enzymes and a relatively high metabolism velocity. Moreover,
several inhibitory effects of gemfibrozil on CYP-mediated metabolism were detected
− in contrast to other fibrates.
Although the mechanism of the drugdrug interaction was not completely clarified, it
is suggested that the increase of plasma concentration caused by the coadministration
of gemfibrozil and statins is at least partially due to the inhibition of the CYP-mediated
metabolism.
Zusammenfassung
Studien zur Wechselwirkung zwischen Fibraten und Statinen an menschlichen Lebermikrosomen
Mehrere In-vitro-Experimente wurden durchgeführt, um die Arzneimittelwechselwirkung
zwischen Fibraten und Statinen besser zu verstehen. Nach Mischinkubation mit mehreren
Fibraten zeigte sich, daß Pitavastatin (CAS 147526-32-7) Fibrate nicht aus deren Proteinbindung
in menschlichem Plasma verdrängt. Die Anwesenheit von Gemfibrozil (CAS 25812-30-0)
hemmte die Verstoffwechslung von Statinen (Cerivastatin (CAS 145599-86-6) und Atorvastatin
(CAS 134523-00-5)) deutlich. Allerdings war die Zunahme an unveränderter Substanz
bei Pitavastatin relativ gering.
Auch das Stoffwechselprofil von Gemfibrozil wurde untersucht. Das Cytochrom-P-Enzym
(CYP-Enzym) CYP2C9 spielt beim Metabolismus von Gemfibrozil eine wichtige Rolle. Gemfibrozil
zeigte eine hohe Affinität für CYP-Enzyme und wird relativ rasch metabolisiert. Außerdem
wurden —im Gegensatz zu anderen Fibraten —mehrere hemmende Wirkungen von Gemfibrozil
auf CYP-vermittelte Stoffwechselwege gefunden.
Wenn auch der Mechanismus der Arzneimittelwechselwirkung nicht vollständig aufgeklärt
werden konnte, wird angenommen, daß die nach kombinierter Verabreichung von Gemfibrozil
und Statinen beobachtete Erhöhung der Plasmakonzentration zumindest teilweise auf
die Hemmung der CYP-vermittelten Verstoffwechslung zurückzuführen ist.
key words
Atorvastatin - Cerivastatin - Fibrates, interaction with statins - Gemfibrozil - Pitavastatin
- Statins, interaction with fibrates
